Le nuove tecnologie rivelano la croce

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Dopo decenni di ricerca scientifica fondamentale e di scoperta di farmaci, la malattia di Alzheimer è rimasta imperscrutabile e incurabile, con un minimo di progressi terapeutici. Ma in un nuovo articolo di revisione su Nature Neuroscience, gli scienziati del MIT scrivono che, impiegando la nuova capacità di ricerca del profilo di singola cellula, il campo ha rapidamente raggiunto intuizioni a lungo ricercate con un forte potenziale sia per spiegare la malattia di Alzheimer sia per fare qualcosa di significativo al riguardo. Analizzando queste nuove prove, ad esempio, gli autori mostrano che i disturbi della malattia convergono su cinque aree principali della funzione cellulare, o “percorsi”, in ciascuno dei cinque principali tipi di cellule cerebrali.

Le tecnologie di profilazione di singole cellule producono misurazioni complete dell'attività genetica nelle singole cellule, come i livelli di RNA, che viene trascritto dal DNA, in modo da poter valutare le funzioni e i ruoli della cellula nella biologia del cervello e nella patologia della malattia . Le tecnologie di profilazione di singole cellule vanno oltre il sequenziamento del genoma, che cataloga il DNA presente nella maggior parte delle cellule di una persona, rivelando come ogni cellula utilizza in modo univoco quell’insieme comune di istruzioni. Nello studio della malattia di Alzheimer, gli scienziati hanno utilizzato il profilo di singola cellula per vedere come le varie cellule cerebrali, come tipi distinti di neuroni, microglia e astrociti, agiscono in modo diverso nella malattia rispetto a come si comportano in un cervello sano.

Nell'articolo, il dottorando del Dipartimento di Scienze del Cervello e delle Scienze Cognitive del MIT Mitch Murdock e il Professore di Picower Li-Huei Tsai, direttore del Picower Institute for Learning and Memory and Aging Brain Initiative del MIT, scrivono che mentre i risultati degli studi di profilazione di singole cellule confermano che Gli effetti terribili della malattia sono complessi e di vasta portata, sembrano esserci anche cinque percorsi che vengono perturbati in ciascuno dei cinque principali tipi di cellule. Lo studio di questi percorsi, scrivono, potrebbe produrre preziosi biomarcatori della malattia e produrre obiettivi significativi per l’intervento terapeutico:

Per ciascuno di questi percorsi nei neuroni, nella microglia, negli astrociti, negli oligodendrociti e nelle cellule precursori degli oligodendrociti, Tsai e Murdock identificano differenze specifiche nella regolazione genetica, riscontrate in studi su singole cellule, che si verificano in modo significativo nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer o nei modelli murini rispetto a quelli sani. campioni di controllo.

Ad esempio, Tsai e Murdock evidenziano più di una dozzina di geni, tutti intimamente coinvolti nell'elaborazione dei lipidi, la cui espressione è alterata in vari modi in varie cellule della corteccia prefrontale del cervello. Per fare un altro esempio, mostrano che tutti e cinque i tipi di cellule mostrano problemi nella riparazione del DNA, anche se a causa di un'espressione modificata di geni diversi in ciascuno.

"Identificando i tipi di cellule vulnerabili e i programmi molecolari che danno loro origine, gli interventi terapeutici potrebbero invertire le traiettorie cellulari aberranti", scrivono Murdock e Tsai su Nature Neuroscience. “Mentre molte alterazioni trascrizionali sono specifiche del tipo cellulare, questi cambiamenti alla fine potrebbero convergere su percorsi di segnalazione condivisi tra i tipi cellulari che potrebbero rappresentare obiettivi per nuove strategie terapeutiche”.

A dire il vero, notano gli autori, c'è ancora molto lavoro da fare, sia nel perfezionamento e nel miglioramento delle tecniche a cellula singola, sia nello sfruttamento delle nuove opportunità correlate. L'articolo rileva una serie di questioni che devono essere attentamente considerate nella produzione di risultati validi di profilazione di singole cellule, incluso dove vengono campionate le cellule nel cervello per il sequenziamento, da chi e in quali condizioni. Inoltre, non è sempre semplice mostrare come i cambiamenti nell’espressione genetica influenzino necessariamente la biologia ed è ancora più difficile sapere se un particolare intervento, ad esempio mirato ai percorsi infiammatori alterati, si dimostrerà sicuro ed efficace come terapia.

Le direzioni future, nel frattempo, potrebbero includere un maggiore uso della “trascrittomica spaziale”, che misura la trascrizione genetica nelle cellule in cui sono situate all’interno del cervello, piuttosto che rimuoverle per l’analisi. Gli studi dovrebbero essere ampliati per incorporare più campioni umani in modo da poter tenere pienamente conto delle diverse malattie e delle differenze demografiche. I set di dati dovrebbero essere condivisi e integrati, scrivono gli autori, e sono necessari confronti migliori tra campioni umani e di topo per comprendere meglio quanto bene si sovrappongono o meno.